Станислав Болотов 

В предыдущем посте я говорил о том, что при ферроптозе принципиально важно не общее количество железа, а лабильный пул железа непосредственно внутри клетки.

Теперь разберём, откуда этот пул берётся и почему опухоль способна достаточно быстро его изменять.

Железо требуется для работы митохондрий, синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты, активности железосодержащих ферментов и поддержания высокой скорости клеточного деления.

Поэтому многие опухоли перестраивают обмен железа таким образом, чтобы увеличить его поступление и удержание.

Но это создаёт противоречие.

Железо помогает опухоли расти, однако одновременно повышает риск железозависимого окислительного повреждения.

Трансферрин переносит железо в крови.

Комплекс трансферрина с железом связывается с рецептором трансферрина 1 на поверхности клетки и захватывается внутрь.

После внутриклеточной обработки часть железа переходит в Fe²⁺ (двухвалентное железо) и может пополнять лабильный пул.

Если активность этого пути увеличивается, клетка может одновременно получать больше железа для своего метаболизма и становиться более чувствительной к железозависимому окислительному повреждению.

Ферритин представляет собой внутриклеточный белковый комплекс для хранения железа.

Железо, заключённое в ферритине, значительно меньше доступно для реакций, которые приводят к образованию свободных радикалов.

Поэтому ферритин можно рассматривать как один из механизмов, позволяющих клетке иметь большой запас железа и одновременно ограничивать его токсичность.

Уважаемые коллеги, я достаточно много взаимодействую со специалистами, которые используют различные подходы, направленные в том числе на изменение метаболизма опухолевой клетки и создание выраженного окислительного стресса.

В эту довольно широкую группу могут входить фармакологические дозы аскорбата, фотодинамическая терапия и некоторые другие редокс-ориентированные воздействия.

Озонотерапию я здесь упомяну отдельно. Её нельзя ставить на один уровень доказательности с фотодинамической терапией или исследованиями фармакологического аскорбата в онкологии. Для озонотерапии доказательства противоопухолевого действия через ферроптоз у человека пока отсутствуют.

Но во всех разговорах о прооксидантном воздействии есть один параметр, который, на мой взгляд, недооценивают.

Это лабильное железо внутри опухолевой клетки.

Ферроптоз представляет собой железозависимую форму регулируемой клеточной гибели, при которой в мембранах накапливаются повреждённые окислением липиды.

Для этого недостаточно просто создать большое количество активных форм кислорода.

Необходимы одновременно:

полиненасыщенные липиды, способные окисляться;

ослабление антиоксидантной защиты;

и редокс-активное железо, которое поддерживает развитие окислительных реакций.

Именно лабильный пул железа считается одним из важнейших регуляторов чувствительности клетки к ферроптозу.

Значительная часть внутриклеточного железа находится в составе белков или хранится в ферритине.

Такое железо относительно изолировано от быстрых окислительно-восстановительных реакций.

Продолжу тему резервных систем, которые позволяют опухолевой клетке сопротивляться ферроптозу.

Исследователи из MD Anderson опубликовали в Nature данные о ферменте DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа).

DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) находится во внутренней мембране митохондрий и прежде всего известна как фермент, участвующий в синтезе пиримидиновых нуклеотидов.

Но авторы обнаружили у DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) ещё одну возможную функцию.

Предложенный механизм частично напоминает систему FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1).

DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) передаёт электроны на убихинон, окисленную форму CoQ10 (коэнзим Q10), и способствует образованию убихинола, восстановленной формы CoQ10 (коэнзим Q10).

Убихинол способен ограничивать цепное перекисное окисление липидов.

Получается схема:

DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) → CoQ10 (коэнзим Q10) → убихинол → защита митохондриальных липидов → снижение чувствительности к ферроптозу.

В первоначальной работе такие клетки сильнее зависели от DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа).

Подавление DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) увеличивало перекисное окисление липидов в митохондриях и усиливало ферроптоз.

В животных моделях использовали brequinar, экспериментальный ингибитор DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа).

В некоторых моделях brequinar подавлял рост опухолей, а при высокой экспрессии GPX4 (глутатионпероксидаза 4) авторы сочетали подавление DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа) с дополнительным воздействием на ферроптоз.

Мы уже говорили о том, что одна из основных систем защиты опухолевой клетки от ферроптоза связана с цистеином, глутатионом и ферментом GPX4 (глутатионпероксидаза 4).
Но у опухоли есть резервные механизмы.
Первое. GPX4 (глутатионпероксидаза 4) не является единственной защитой от ферроптоза.
В 2019 году две независимые исследовательские группы практически одновременно опубликовали в Nature работы, в которых был описан FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1).
FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) способен защищать клетку от ферроптоза даже тогда, когда система GPX4 (глутатионпероксидаза 4) уже нарушена.
Второе. FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) работает иначе, чем GPX4 (глутатионпероксидаза 4).
GPX4 (глутатионпероксидаза 4) использует глутатион и обезвреживает липидные гидроперекиси, которые уже образовались в клеточных мембранах.
FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) действует преимущественно на мембранах и использует NADH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид) или NADPH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат) для восстановления CoQ10 (коэнзим Q10).
Третье. Здесь появляется CoQ10 (коэнзим Q10).
Окисленная форма CoQ10 (коэнзим Q10), убихинон, восстанавливается FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) до убихинола.
Убихинол способен перехватывать липидные радикалы и прерывать цепную реакцию перекисного окисления липидов.
Получается отдельная защитная система:
NADH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид) или NADPH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат) → FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) → CoQ10 (коэнзим Q10) → убихинол → снижение перекисного окисления липидов → защита от ферроптоза.
Четвёртое. Поэтому две опухоли с одинаково подавленным GPX4 (глутатионпероксидаза 4) могут реагировать совершенно по-разному.
Если в одной опухоли активность FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) высокая, она способна продолжать защищать клеточные мембраны от перекисного окисления.
В экспериментальных исследованиях высокая экспрессия FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) действительно была связана с большей устойчивостью различных опухолевых клеток к ферроптозу.
Пятое. Это создаёт новую терапевтическую идею.
Можно попытаться одновременно ослабить две системы защиты:
GPX4 (глутатионпероксидаза 4) и FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1).
В экспериментальных моделях подавление FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) значительно повышало чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам GPX4 (глутатионпероксидаза 4).
Позднее появились и экспериментальные ингибиторы FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1), которые позволяют проверять эту стратегию уже фармакологически.
Шестое. Пока это доклиническое направление.
Ингибиторы FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) пока не являются стандартными противоопухолевыми препаратами.
У нас нет клинических данных, которые позволяли бы считать блокаду FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) установленной стратегией лечения у людей.
Седьмое. Важно правильно понимать роль CoQ10 (коэнзим Q10).
Из этих исследований нельзя делать вывод, что приём CoQ10 (коэнзим Q10) в виде добавки обязательно защищает опухоль от лечения.
В исследованиях изучается внутриклеточная система FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и эндогенный CoQ10 (коэнзим Q10), расположенный в определённых мембранных структурах клетки.
Это не равнозначно приёму CoQ10 (коэнзим Q10) человеком в виде нутрицевтика.
Во втором посте покажу ещё одну возможную резервную систему защиты от ферроптоза. Она связана с митохондриями и ферментом DHODH (дигидрооротатдегидрогеназа).

Уважаемые коллеги, последние несколько постов я посвящаю ферроптозу и тем метаболическим механизмам, которые могут усиливать или, наоборот, ограничивать этот вариант гибели опухолевой клетки.
Эта тема имеет прямое отношение к современным попыткам использовать окислительный стресс как дополнительный инструмент противоопухолевой терапии.
В том числе сюда относится и высокодозный внутривенный аскорбат, который я периодически рассматриваю в рамках метаболического сопровождения при наличии соответствующих условий и отсутствии противопоказаний.
В фармакологических концентрациях аскорбат способен работать уже не только как антиоксидант. В экспериментальных опухолевых моделях он может увеличивать образование активных форм кислорода, влиять на обмен железа, снижать уровень глутатиона и в определённых условиях ослаблять GPX4 (глутатионпероксидазу 4). Всё это способно повышать вероятность перекисного окисления мембранных липидов и ферроптоза.
Но здесь возникает принципиальный вопрос.
Даже если мы значительно ослабили GPX4 (глутатионпероксидазу 4), почему опухолевая клетка всё равно иногда выживает?
Ответ оказался очень интересным. У клетки существует несколько независимых систем, которые способны перехватывать липидные радикалы и не позволять перекисному окислению мембран перейти критическую границу.
Поэтому дальше я хочу разобрать две такие системы.
В первом посте поговорим о FSP1 (белке-супрессоре ферроптоза 1) и CoQ10 (коэнзиме Q10).
Во втором разберём DHODH (дигидрооротатдегидрогеназу) и защиту митохондриальных мембран.
И здесь становится понятна важная вещь: эффективность попытки вызвать ферроптоз определяется не только тем, насколько сильно мы создаём окислительный стресс. Не менее важно, какими резервными антиферроптотическими системами располагает конкретная опухоль.
Именно поэтому две внешне похожие опухоли могут совершенно по-разному реагировать на одно и то же прооксидантное воздействие.
https://S-Bolotov.ru

Уважаемые читатели, хочу немного иначе продолжить разговор о питании при онкологии.

Если рассматривать опухоль только как образование, которое нужно удалить или уничтожить лекарством, роль питания действительно может показаться второстепенной. Но современная онкология всё больше изучает опухоль ещё и как ткань с изменённым обменом веществ.

Мы хорошо знаем, что рост опухоли может поддерживаться целым набором метаболических и гормональных сигналов.

• повышенным инсулином;

• insulin-like growth factor 1, IGF-1 (инсулиноподобным фактором роста 1);

• хронической гипергликемией;

• избытком жировой ткани и связанным с ней воспалением;

• лептином и изменением адипонектина;

• эстрогенами при определённых гормонозависимых опухолях;

• хроническим стрессом и изменениями кортизола;

• нарушениями обмена, связанными с гормонами щитовидной железы;

• изменениями тестостерона и других половых гормонов.

Эти системы связаны с сигнальными путями phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR (фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа B/мишень рапамицина у млекопитающих), mitogen-activated protein kinase, MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT (янус-киназа/преобразователь сигнала и активатор транскрипции) и другими механизмами, которые участвуют в росте, выживании и устойчивости опухолевых клеток.

И вот здесь питание становится уже гораздо интереснее.

Через питание, массу тела, физическую активность и режим приёма пищи мы действительно можем менять часть этой метаболической среды. Например, кетогенные рационы в исследованиях снижали уровень инсулина, глюкозы и insulin-like growth factor 1, IGF-1 (инсулиноподобного фактора роста 1). Физическая активность также способна изменять insulin-like growth factor 1, IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1), лептин и другие метаболические показатели.

Уважаемые читатели и подписчики, хочу продолжить разговор о том, зачем вообще уделять столько внимания питанию во время онкологического лечения.

Любое серьёзное противоопухолевое лечение воздействует не только на опухоль. Химиотерапия, лучевая терапия, операция, гормональная и другие виды терапии в той или иной степени затрагивают и здоровые ткани.

Отсюда и возникают многие знакомые проблемы. Снижается аппетит, уходит вес, теряются мышцы, меняется работа кишечника, появляется слабость, воспаление, меняется обмен белков, жиров и углеводов.

И вот здесь питание имеет совершенно конкретную задачу.

Оно должно помогать организму сохранять те ресурсы, которые лечение постоянно расходует.

• достаточное количество энергии помогает уменьшать потерю массы тела;

• белок необходим для сохранения и восстановления тканей;

• питание вместе с физической активностью помогает поддерживать мышцы;

• коррекция рациона позволяет адаптироваться к тошноте, диарее, запору, нарушениям вкуса и другим последствиям лечения;

• при дефицитах корректируются витамины, минералы и другие необходимые нутриенты.

Именно поэтому нутритивная поддержка входит в современные рекомендации по ведению людей с онкологическими заболеваниями. Европейское общество клинического питания и метаболизма, ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, Европейское общество клинического питания и метаболизма), рекомендует регулярно оценивать питание, массу тела, потребление пищи и мышечную функцию во время лечения.

Я рассматриваю питание как долгосрочную работу. Нужно наблюдать за своим организмом, смотреть, как меняется вес, мышечная масса, аппетит, пищеварение, анализы, переносимость терапии, и постепенно корректировать рацион.

Здесь редко существует одно действие, которое за несколько дней меняет всё состояние организма. Метаболические изменения требуют времени.

Поэтому питание во время лечения для меня прежде всего означает сохранение здоровых тканей и ресурсов организма, а также уменьшение тех последствий, которые создаёт сама болезнь и противоопухолевая терапия.

Уважаемые читатели и подписчики, этот пост я хочу адресовать прежде всего тем, кто понимает, что питание и нутритивная поддержка во время лечения действительно имеют значение.

Мне довольно часто задают вопрос, может ли питание само по себе лечить онкологическое заболевание.

На сегодняшний день мы не можем утверждать, что правильно подобранный рацион способен самостоятельно вылечить опухоль. Современные рекомендации рассматривают питание как важную часть комплексного сопровождения лечения. Оно помогает поддерживать массу тела, мышечную ткань, поступление белка и энергии, переносимость лечения и общее функциональное состояние человека.

Почему я уделяю этому столько внимания?

Практически все процессы в организме требуют энергии и определённых веществ. Белки, жиры, углеводы, витамины, минералы и другие компоненты пищи становятся субстратами, из которых организм строит ткани, получает энергию и обеспечивает тысячи биохимических реакций.

Это относится и к здоровым клеткам, и к патологически изменённым клеткам. Поэтому питание действительно влияет на метаболическую среду организма. Но между таким влиянием и лечением опухоли существует большая разница.

Я рассматриваю питание в онкологии в двух основных направлениях.

• Поддержать здоровые ткани, массу тела, мышцы и способность человека переносить лечение.

• Корректировать последствия самого заболевания и терапии, например снижение аппетита, потерю веса, недостаток белка и энергии, нарушения пищеварения и другие проблемы.

При этом отдельные диеты, голодание, кетогенное питание и другие метаболические стратегии пока не имеют достаточных доказательств, чтобы рекомендовать их как способ контроля опухоли во время лечения.

Мне также важно сказать, что питание работает постепенно. Здесь обычно нет эффекта одной таблетки или одного продукта. Изменение рациона, восстановление питания, работа с мышечной массой и физической активностью требуют времени и регулярности. Для физической активности во время лечения уже есть достаточно хорошие данные по уменьшению утомляемости и сохранению силы и функционального состояния.

Уважаемые коллеги, в своей практике я достаточно часто рассматриваю омега-3 как дополнительный инструмент нутритивного сопровождения во время противоопухолевой терапии, если для этого нет противопоказаний.

Иногда использую дозы, которые заметно выше обычного пищевого потребления. Здесь я всегда смотрю на конкретную ситуацию: вид лечения, нутритивный статус, риск потери веса и мышечной массы, принимаемые препараты, показатели крови и сопутствующие заболевания.

Почему я вообще обращаю внимание на омега-3?

Во-первых, у этого подхода есть клиническая нутритивная база. В рекомендациях ESPEN длинноцепочечные омега-3 или рыбий жир предлагается рассматривать у людей с распространённым раком, которые получают химиотерапию и имеют риск потери веса или недостаточности питания. Цель состоит в поддержке аппетита, потребления пищи, массы тела и безжировой массы. При этом сама рекомендация остаётся слабой, а уровень доказательств низким.

Во-вторых, есть клинические исследования и метаанализы по кахексии. Один из метаанализов включил 12 рандомизированных исследований и 1184 человека. Авторы нашли положительный сигнал по качеству жизни и медиане выживаемости, но не получили убедительного эффекта по общей и безжировой массе тела. Клиническая картина здесь остаётся неоднородной.

Есть и отрицательные результаты. В рандомизированном исследовании DHA WIN женщины с неметастатическим раком молочной железы получали 4,4 г DHA в сутки во время неоадъювантной химиотерапии. По вторичным конечным точкам добавление DHA не улучшило качество жизни и физическую активность.

Поэтому омега-3 я не воспринимаю как универсальный противоопухолевый нутриент. Для меня это средство, которое в определённых ситуациях может решать конкретные задачи сопровождения.

Есть ещё одна причина, по которой эта тема стала для меня особенно интересной.

Последние работы показывают, что DHA и EPA могут влиять непосредственно на липидный состав опухолевой клетки и на её чувствительность к ферроптозу, железозависимой гибели, связанной с перекисным окислением липидов.

Именно эту сторону омега-3 я разберу во втором посте.

Отдельно скажу о высоких дозах. Они требуют оценки лекарственной терапии и возможных рисков. В крупном метаанализе омега-3 в целом не увеличивали частоту кровотечений, но для высоких доз очищенного EPA был выявлен небольшой рост абсолютного риска. В кардиологических исследованиях для высоких доз омега-3 также описано увеличение риска фибрилляции предсердий.