Как опухоль управляет железом: трансферрин, ферритин и ферритинопагия
В предыдущем посте я говорил о том, что при ферроптозе принципиально важно не общее количество железа, а лабильный пул железа непосредственно внутри клетки.
Теперь разберём, откуда этот пул берётся и почему опухоль способна достаточно быстро его изменять.
Первое. Железо нужно самой опухолевой клетке.
Железо требуется для работы митохондрий, синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты, активности железосодержащих ферментов и поддержания высокой скорости клеточного деления.
Поэтому многие опухоли перестраивают обмен железа таким образом, чтобы увеличить его поступление и удержание.
Но это создаёт противоречие.
Железо помогает опухоли расти, однако одновременно повышает риск железозависимого окислительного повреждения.
Второе. Один из основных путей поступления железа связан с трансферрином.
Трансферрин переносит железо в крови.
Комплекс трансферрина с железом связывается с рецептором трансферрина 1 на поверхности клетки и захватывается внутрь.
После внутриклеточной обработки часть железа переходит в Fe²⁺ (двухвалентное железо) и может пополнять лабильный пул.
Если активность этого пути увеличивается, клетка может одновременно получать больше железа для своего метаболизма и становиться более чувствительной к железозависимому окислительному повреждению.
Третье. Чтобы не дать этому железу стать слишком опасным, клетка использует ферритин.
Ферритин представляет собой внутриклеточный белковый комплекс для хранения железа.
Железо, заключённое в ферритине, значительно меньше доступно для реакций, которые приводят к образованию свободных радикалов.
Поэтому ферритин можно рассматривать как один из механизмов, позволяющих клетке иметь большой запас железа и одновременно ограничивать его токсичность.
Это очень важный момент.
Опухоль может быть богата железом, но значительная его часть может находиться в относительно безопасном связанном состоянии.
Четвёртое. Однако железо из ферритина можно снова высвободить.
Для этого существует процесс, который называется ферритинопагией.
Ферритинопагия представляет собой избирательное разрушение ферритина через аутофагически-лизосомную систему.
Одним из ключевых участников здесь является NCOA4 (ядерный рецепторный коактиватор 4).
NCOA4 (ядерный рецепторный коактиватор 4) связывается с ферритином и направляет его на разрушение в лизосомы.
После разрушения ферритина связанное железо освобождается и может пополнять лабильный пул железа.
Пятое. Поэтому ферритинопагия способна существенно изменить чувствительность к ферроптозу.
Когда NCOA4 (ядерный рецепторный коактиватор 4)-зависимое разрушение ферритина усиливается, связанное железо переходит в более доступное состояние.
Количество лабильного железа увеличивается.
Усиливается возможность железозависимого перекисного окисления липидов.
И при одновременном ослаблении антиоксидантных систем клетка становится значительно ближе к ферроптозу.
Современные исследования рассматривают NCOA4 (ядерный рецепторный коактиватор 4)-зависимую ферритинопагию как один из центральных регуляторов чувствительности опухолевых клеток к ферроптозу.
Шестое. И вот здесь становится особенно интересной связь с прооксидантными воздействиями.
Представим две опухолевые клетки.
В обеих мы создали сопоставимое количество активных форм кислорода.
Но первая клетка активно захватывает железо и имеет большой лабильный пул Fe²⁺ (двухвалентного железа).
Вторая значительную часть железа удерживает в ферритине и имеет значительно меньший редокс-активный пул.
Биологический результат одного и того же прооксидантного воздействия может оказаться совершенно различным.
Для фотодинамической терапии эта идея особенно интересна, потому что фотодинамическая терапия непосредственно создаёт активные формы кислорода и вызывает окисление липидов, а современные экспериментальные стратегии уже пытаются сочетать фотодинамическое воздействие с усилением ферроптоза.
Седьмое. Это ещё раз показывает, почему нельзя смотреть только на интенсивность самой терапии.
При попытке вызвать ферроптоз нужно учитывать как минимум три группы параметров.
Первая, насколько интенсивно создаётся окислительный стресс.
Вторая, насколько мембраны клетки содержат липиды, чувствительные к перекисному окислению.
Третья, насколько доступно внутриклеточное железо и как быстро опухоль способна изменять его распределение между лабильным пулом и ферритином.
И параллельно работают системы защиты, включая GPX4 (глутатионпероксидазу 4), FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1) и CoQ10 (коэнзим Q10).
Восьмое. Но из этого не следует, что перед прооксидантной терапией нужно назначать железо.
Это принципиально важная граница.
Препарат железа увеличивает доступность железа системно, а не избирательно внутри опухолевой клетки.
Он влияет на костный мозг, печень, иммунную систему и другие ткани.
Кроме того, сегодня в обычной клинической практике мы не располагаем простым анализом крови, который позволил бы определить размер лабильного пула железа непосредственно в опухоли.
Поэтому задача состоит не в том, чтобы механически «добавить железо».
Задача науки значительно интереснее: научиться определять железный фенотип опухоли и затем селективно использовать его как метаболическую уязвимость.
Девятое. На мой взгляд, именно этот параметр в будущем может стать частью отбора опухолей для ферроптоз-ориентированной терапии.
Нас может интересовать:
насколько активно опухоль захватывает железо;
сколько железа хранится в ферритине;
насколько активна NCOA4 (ядерный рецепторный коактиватор 4)-зависимая ферритинопагия;
каков лабильный пул Fe²⁺ (двухвалентного железа);
насколько активно работают GPX4 (глутатионпероксидаза 4) и FSP1 (белок-супрессор ферроптоза 1);
и насколько мембраны опухолевой клетки вообще готовы к перекисному окислению.
Тогда становится понятнее, почему две опухоли могут совершенно по-разному реагировать на одинаковое прооксидантное воздействие.
Именно поэтому железный метаболизм, на мой взгляд, является одной из наиболее недооценённых частей разговора о ферроптозе.
