Ученые нашли механизм, оставивший нас без хвоста (или все-таки нет?)

Несколько месяцев назад пришли ко мне журналисты любимого издания о науке и попросили стать научным редактором одной новости. Прочитала я заметку. Потом новость. Потом оригинальную статью. Потом снова новость. Потом начала бить себя по голове и писать подругам генетику и молекулярщице, чтоб понять, кто из нас сошел с ума — я или престижный журнал, где эта статья вышла. Потом я пошла редактировать ту самую заметку и в какой-то момент от оригинальных ее слов осталось очень мало чего. В итоге издание решило такую сомнительную новость у себя не публиковать, а у меня в распоряжении остался текст-разбор, который возможно интересен уже моим читателям.

Итак, речь в оригинальной статье —  On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes — идет о генетическом механизме, который возможно отвечает за редуцирование хвоста. Группа ученых провела эксперимент с использованием технологии CRISPR (той самой, которая все еще на хайпе, хотя уже появились и решения поновее), в результате которого они (вроде как) заставили потерять хвосты подопытных мышей.

Немного вводной инфы:

Считается, что хвост у предков человека был утерян около 25 миллионов лет назад, что помогло развиться прямохождению. Но как это случилось и почему, по-прежнему остается загадкой. В недавнем исследовании ученые, кажется, нашли на нее возможный ответ. В нашем геноме есть ген TBXT — T-box transcription factor T — этот ген отвечает за то, как будут работать или не работать другие гены, которые в период эмбрионального развития «строят» хорду, которая позднее заменяется на позвоночник. 

Но чтобы объяснить, что же скорее всего произошло, нужно описать немного теории: дело в том, что гены в организмах вроде нас с вами — то есть эукариотических, или ядерных, не записаны сплошным текстом. Один ген в геноме ядерного организма проще всего представить как глянцевый журнал с множеством картинок и рекламы. Полезная информация в таком журнале разбита на небольшие блоки, между которыми много страниц с рекламой. Кажется, что такая организация генов совсем не эффективна, но это только на первый взгляд. Когда ген считывается с двойной цепочки ДНК, сначала его текст превращается в одинарную цепочку РНК. На этой цепочке в этот момент после считывания находятся и «полезные информационные блоки» (они называются экзоны) и «реклама» (интроны). Теперь цепочка РНК должна созреть (да, это термин) — специальные молекулярные механизмы разрежут ее по «стыкам» между «рекламой» и «информацией». А другие молекулярные механизмы затем соберут и сошьют в одну новую зрелую цепочку РНК только информационные блоки — экзоны, выкинув ненужное — интроны. И вот тут-то самое интересное! Порядок в котором блоки будут сшиты может меняться. Они могут идти в обычном порядке — 1-2-3-4-5, а могут меняться местами — 2-1-3-5-4 или, скажем, 5-4-2-1-3, могут терять экзоны вместе с удаленными интронами — 1-2-4-5 или, например, 1-3-5… Просто подсчитайте, сколько теоретически* возможных комбинаций зрелой РНК возможно получить из одного записанного в ДНК гена! Это как конструктор, в котором можно переставлять блоки, получая новые фигуры. 

(картинка с https://microbenotes.com/alternative-splicing/)

Далее по зрелой РНК клетка готовит белок. Получается, что с одного текста одного гена теоретически ядерные организмы могут получить множество различных белков! 

Разный порядок блоков — экзонов — устанавливается не случайно — им управляют регуляторные механизмы. И вот что, кажется, произошло в гене TBXT человека (и других бесхвостых обезьян): возле экзона №6 в ДНК-тексте гена в результате мутации добавился маленький кусочек ДНК. Он совсем неважный, он даже не затрагивает информационную часть самого гена. Добавился он в «рекламу» — интрон. Важной эта вставка становится в момент, когда РНК созревает — удаляются интроны и соединяются экзоны. Эта новая вставка в этот момент как бы слипается с другим совсем неважным кусочком внутри интрона с другой стороны от экзона 6. Как если бы в вашем журнале две страницы случайно склеились — тогда информационный блок (экзон №6) между этими слипшимися страницами не может быть прочитан, и когда вы начнете вырывать рекламные страницы, чтобы оставить только полезную информацию, вместе с рекламными слипшимися страницами вы неизбежно вырвете и его. 

(картинка из оригинальной статьи)

Так, похоже, и стало случаться еще много миллионов лет назад в клетках нашего общего предка. То есть, смотрите, сам экзон №6 в гене так и записан, он никуда не пропал из ДНК. Он есть сегодня и у бесхвостых обезьян (человека, гориллы) и у хвостатых (бабуинов, макак-резусов). Но у нас, бесхвостых, из-за случайного добавления того самого “неважного” кусочка в интрон, следующий за экзоном №6, при созревании РНК этот экзон №6 стал выпадать. И текст нашей инструкции, управляющей начальным развитием у эмбриона будущего позвоночника, стал немного другим — хвост по этой измененной инструкции больше не развивается. Почему именно так получается, какой именно механизм при этом «отключает хвост» точно ученые пока не понимают. Но есть предположение, что с приобретением такой мутации и последующей потерей хвоста, у человека увеличилась вероятность дефектов развития нервной трубки, структуры, которая на следующих эмбриональных стадиях развивается в центральную нервную систему. Как все это смогли установить? Сначала ученые путем сравнения генетических данных человека и других обезьян — хвостатых и бесхвостых —  биоинформатически вычислили и предположили виновника потери хвоста, затем проверили свою гипотезу экспериментально на клетках, а после уже на мышах. При помощи технологии CRISPR мышам внесли такую мутацию в геном. В итоге детеныши родились или с короткими хвостами, или с искривленными хвостами, или совсем без хвостов. Интересно, что если мышке доставалось два мутантных варианта гена — по одному от каждого из родителей, то это неизменно приводило к летальному исходу еще на стадии эмбриона.  Таким образом для нормального развития бесхвостой мыши в организме должен присутствовать и нормальный и мутантный вариант гена Tbxt. Согласно другим исследованиям, такое ограничение существует и для собак, и для кошек породы Мэнкс — гомозиготность по мутантному варианту гена (с выпавшим экзоном 6) приводит к смерти еще на стадии эмбриона.

Но для человека, выходит, что это не так. Возможно, какой-то дальнейший каскад реакций «защищает» нас. Но возможно и то, что результаты моделирования ученых в будущем не подтвердятся новыми экспериментальными данными. В любом случае, наблюдать за развитием данной темы будет очень интересно.

Ну а громко заявлять, что установлен механизм потери хвоста, пока точно не время.

Источник: Xia, B., Zhang, W., Zhao, G. et al. On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes. Nature 626, 1042–1048 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07095-8 

* важно подчеркнуть что именно теоретически. Практически их меньше!